Briefing: Therapie und Praxis bei Makulaödem – Ein Update

Briefing: Therapie und Praxis bei Makulaödem – Ein Update

Executive Summary

Dieses Briefing fasst die zentralen Erkenntnisse zur medikamentösen Therapie des Diabetischen Makulaödems (DMÖ) und des Makulaödems infolge retinaler Venenverschlüsse (RVV) zusammen. Die intravitreale Therapie mit Anti-VEGF-Inhibitoren ist bei fovealer Beteiligung der Behandlungsstandard und entscheidend für den Erhalt der Sehkraft.

Kritische Erkenntnisse:

1. Intensiver Therapiestart ist entscheidend: Für das DMÖ wird eine initiale Serie von sechs monatlichen Injektionen empfohlen, für RVV eine Dreierserie. Ein frühzeitiger und konsequenter Beginn korreliert direkt mit besseren langfristigen Visusergebnissen.
2. Nichtadhärenz ist eine erhebliche Barriere: Besonders bei DMÖ-Patienten (bis zu 44 % im ersten Jahr) führt mangelnde Therapietreue zu signifikant schlechteren Visusergebnissen. Hauptgründe sind die Behandlungslast und die Angst vor Injektionen, wobei über die Hälfte der Patienten vor dem Termin Anspannung verspürt.
3. Moderne Therapien reduzieren die Behandlungslast: Neue Medikamente zielen auf längere Wirkintervalle ab. Aflibercept 8 mg hat in der PHOTON-Studie bei DMÖ gezeigt, dass vergleichbare Visusergebnisse wie mit der 2-mg-Dosierung bei deutlich weniger Injektionen (z. B. 6 Injektionen weniger über 96 Wochen im 16-Wochen-Intervall) erzielt werden. Fast 90 % der Patienten konnten Behandlungsintervalle von 12 Wochen oder länger beibehalten, 44 % erreichten sogar Intervalle von 20 Wochen oder mehr.
4. RVV erfordert oft eine hartnäckige Langzeittherapie: Retinale Venenverschlüsse sind unberechenbar und benötigen häufig eine intensive und langanhaltende Behandlung. Über 60 % der Patienten benötigen in einem Fünfjahreszeitraum 30 oder mehr Injektionen. Therapieunterbrechungen können zu irreversiblem Visusverlust führen, auch wenn die Netzhautdicke nach Wiederaufnahme der Behandlung wieder reduziert werden kann.
5. Individualisierte Schemata sind der Standard: Die Behandlungsregime "Pro re nata" (PRN) und "Treat & Extend" (T&E) ermöglichen eine auf den Patienten zugeschnittene Therapie. T&E erweist sich als effektive Methode, um bei RVV-Patienten lückenlose und funktionell hochwertige Ergebnisse zu erzielen.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass der Therapieerfolg von einem schnellen, intensiven Behandlungsbeginn, der konsequenten Fortführung und der Aufrechterhaltung der Patientenadhärenz abhängt. Fortschritte in der Pharmakologie, insbesondere Wirkstoffe mit längerer Wirkdauer, bieten eine entscheidende Möglichkeit, die Behandlungslast zu senken und damit die Adhärenz und die langfristigen Ergebnisse für die Patienten zu verbessern.

I. Diabetisches Makulaödem (DMÖ): Therapiegrundsätze und neue Entwicklungen

Diagnose und initialer Behandlungspfad

Die grundlegende Weichenstellung bei der Therapie eines klinisch signifikanten diabetischen Makulaödems (DMÖ) ist die Unterscheidung nach fovealer Beteiligung, wie es die deutschen Fachgesellschaften (BVA, RG, DOG) in ihrer Stellungnahme von 2019 empfehlen.

• Ohne foveale Beteiligung: Die Laserkoagulation behält ihren Stellenwert als primäre Behandlungsoption.
• Mit fovealer Beteiligung und Visusminderung: Die intravitreale operative Medikamentengabe (IVOM) mit Anti-VEGF-Wirkstoffen ist die Therapie der ersten Wahl.

Der empfohlene Behandlungspfad sieht einen intensiven Start vor, um den Therapieerfolg zu maximieren:

1. Initialphase: Durchführung von sechs monatlichen Injektionen mit Anti-VEGF-Stoffen.
2. Kontrolle: Einen Monat nach der letzten Injektion der initialen Sechserserie erfolgt eine Kontrolluntersuchung.
3. Fortsetzung: Die Therapie wird anschließend mit ein bis drei weiteren monatlichen Injektionen fortgesetzt.

Individualisierte Behandlungsstrategien: PRN vs. Treat & Extend

Nach der initialen Aufsättigungsphase erlauben die Fachgesellschaften den Übergang zu individualisierten Behandlungsschemata, um dem Grundsatz "so viel wie nötig zu behandeln, aber gleichzeitig auch so wenig wie möglich" gerecht zu werden. Dies ist entscheidend, um sowohl eine Unter- als auch eine Überbehandlung zu vermeiden und die Adhärenz zu fördern.

• Pro-re-nata-Schema (PRN): Patienten kommen zu monatlichen Kontrollen, erhalten aber nur dann eine Injektion, wenn eine Krankheitsaktivität nachgewiesen wird.
• Treat-and-Extend-Schema (T&E): Patienten erhalten bei jedem Besuch eine Injektion. Das Intervall bis zum nächsten Termin wird jedoch bei stabiler Erkrankung schrittweise (z. B. in Zwei- oder Vierwochenschritten) verlängert oder bei Krankheitsaktivität verkürzt. Dieses Schema ist besonders sinnvoll, wenn nur ein Auge betroffen ist.

Die Herausforderung der Nichtadhärenz im klinischen Alltag

Ein zentrales Problem in der realen Versorgung ist die Lücke zwischen den Ergebnissen aus Zulassungsstudien und der klinischen Praxis. Real-World-Daten zeigen, dass Patienten oft nicht die gleichen guten Visusergebnisse erzielen, was hauptsächlich auf eine zu geringe Anzahl von Injektionen zurückzuführen ist.

• Prävalenz der Nichtadhärenz: Das Thema Nichtadhärenz ist bei Diabetikern besonders ausgeprägt. Eine Studie der Universitätsklinik Freiburg zeigte, dass 44 % der DMÖ-Patienten bereits im ersten Behandlungsjahr keine ausreichende Adhärenz aufwiesen – ein höherer Anteil als bei nAMD oder RVV.
• Ursachen für Nichtadhärenz:
• Angst vor der Injektion: Eine Studie des Moorfields Hospital ergab, dass Angst ein wesentlicher Faktor ist. Mehr als die Hälfte der Patienten konnte sich vor der Injektion nicht entspannen, und ein Viertel litt unter Schlafstörungen. Der häufigste Wunsch der Patienten (42 %) ist daher, weniger Injektionen zu erhalten.
• Behandlungslast: Die häufigen Termine stellen eine erhebliche zeitliche Belastung dar, insbesondere für DMÖ-Patienten, die bereits durch Termine für ihre Grunderkrankung belastet sind.
• Versäumnisse seitens der Behandler: Auch ein unzureichendes Terminangebot durch die Praxen kann zu einer Unterbehandlung beitragen.

Neue Medikamente zur Reduzierung der Behandlungslast

Der ungedeckte Bedarf an Therapien mit geringerer Injektionsfrequenz hat zur Entwicklung neuer Medikamente geführt.

Brolucizumab

Als erstes Präparat mit dem Ziel längerer Wirkintervalle zeigte Brolucizumab in den KITE- und KESTREL-Studien, dass bei seltenerer Gabe vergleichbare Visus- und morphologische Ergebnisse wie mit Aflibercept 2 mg erzielt werden konnten. Jedoch trat ein signifikantes Sicherheitsproblem auf:

• Risiko: Seltene, aber potenziell schwere intraokuläre Inflammationen (Vaskulitis), die zu massiven Visusverschlechterungen führen können.
• Vorsichtsmaßnahme: Vor jeder Injektion ist eine Untersuchung der erweiterten Pupille auf Entzündungszeichen zwingend erforderlich. Bei Anzeichen einer Inflammation darf keine Injektion erfolgen.

Faricimab

Dieses Präparat verspricht ebenfalls längere Injektionsintervalle. Die YOSEMITE- und RHINE-Studien zeigten, dass mit Intervallen von 12 oder 16 Wochen ähnlich gute Ergebnisse wie mit Aflibercept 2 mg alle 8 Wochen erzielt wurden. Die Fachgesellschaften weisen jedoch auf eine wichtige Limitation hin:

• Studiendesign: Im Aflibercept-2-mg-Vergleichsarm war eine Verlängerung der Behandlungsintervalle nicht vorgesehen. Ein direkter Wirksamkeitsvergleich mit den üblichen, flexiblen Behandlungsstrategien ist daher nicht möglich.

Aflibercept 8 mg: Die PHOTON-Studie

Seit Anfang 2024 ist Aflibercept in einer 8-mg-Dosierung verfügbar. Die Zulassungsstudie PHOTON untersuchte dessen Wirksamkeit und Sicherheit über 96 Wochen bei therapienaiven DMÖ-Patienten.

• Studiendesign: Drei Arme:

1. Aflibercept 2 mg alle 8 Wochen (2q8).
2. Aflibercept 8 mg alle 12 Wochen (8q12).
3. Aflibercept 8 mg alle 16 Wochen (8q16).

In den 8-mg-Armen waren Intervallanpassungen (Verkürzung und Verlängerung) basierend auf vordefinierten Kriterien möglich.

• Ergebnisse zur Wirksamkeit:
• Visus: Die 8-mg-Arme erreichten den primären Endpunkt der Nichtunterlegenheit gegenüber dem 2-mg-Arm. Die erzielten Visusgewinne konnten stabil über 96 Wochen gehalten werden.
• Injektionsfrequenz: Die Behandlungslast wurde signifikant reduziert. Über 96 Wochen benötigte der 8q16-Arm im Mittel 6 Injektionen weniger als der 2q8-Arm (7,8 vs. 13,8 Injektionen).
• Morphologie: Eine schnelle und anhaltende Abnahme der zentralen Netzhautdicke wurde in allen Armen beobachtet und über zwei Jahre aufrechterhalten.
• Haltbarkeit der Intervalle:
• Fast 90 % der Patienten in den 8-mg-Armen konnten ihr Behandlungsintervall von 12 Wochen oder länger beibehalten.
• Bis Woche 96 erreichten 44 % der Patienten in den 8-mg-Armen ein zugewiesenes Behandlungsintervall von 20 Wochen oder länger.
• Sicherheitsprofil:
• Das Sicherheitsprofil war vergleichbar mit dem bekannten Profil von Aflibercept 2 mg. Es wurden keine neuen Sicherheitssignale beobachtet.
• Befürchtungen bezüglich eines erhöhten Augeninnendrucks durch das größere Injektionsvolumen bestätigten sich nicht. Ein relevanter Druckanstieg trat im 2-mg-Arm sogar numerisch etwas häufiger auf.

II. Retinale Venenverschlüsse (RVV): Ein unberechenbares Krankheitsbild

Makulaödeme infolge eines RVV sind zwar seltener als DMÖ, stellen aber ein "sehr unberechenbares" Krankheitsbild dar. Man unterscheidet zwischen Zentralvenenverschlüssen (ZVV), die seltener sind, aber mehr Probleme verursachen, und Venenastverschlüssen (VAV), die häufiger und oft milder verlaufen. Dennoch können bei fast der Hälfte der Patienten schwerwiegende Komplikationen bis hin zu Neovaskularisationen auftreten.

Notwendigkeit der Intensivtherapie

Bei einem Makulaödem infolge eines RVV ist eine rasche und intensive Anti-VEGF-Therapie entscheidend.

• Initialtherapie: Die Leitlinien empfehlen eine initiale Serie von drei monatlichen Injektionen ("Dreier-Upload").
• Hoher Therapiebedarf: Patienten müssen von Beginn an über den potenziell hohen und langwierigen Therapiebedarf informiert werden, um die Adhärenz sicherzustellen.
• Die CRYSTAL-Studie zeigte, dass Patienten im Median 15 Injektionen über 24 Monate benötigten.
• Eine 5-Jahres-Analyse ergab, dass 60 % der Patienten 30 oder mehr Injektionen im Behandlungsverlauf benötigten.
• Konsequenzen von Therapieunterbrechungen: Werden Patienten nicht konsequent behandelt, sind die Folgen gravierend. Eine Studie zeigte, dass nach einer Therapiepause zwar die Netzhautdicke wieder reduziert werden kann, der erlittene "Visusverlust aber bleibt".

Real-World-Daten und Therapiestrategien

• Therapieerfolg im Alltag: Eine Analyse des "Fight Retinal Blindness!"-Registers mit 527 Patienten zeigte gute Ergebnisse: Im Mittel gewannen die Patienten 10 Buchstaben, 44 % sogar 15 Buchstaben.
• Switching: 19 % der Patienten wurden auf ein anderes Anti-VEGF-Medikament oder Steroide umgestellt. Die Umstellungsrate war für Aflibercept mit 11 % signifikant niedriger als für Bevacizumab (43 %) und Ranibizumab (38 %). Ein möglicher Grund hierfür ist der historische Kontext, da Aflibercept später auf den Markt kam und oft als Zweitlinientherapie diente. Ein Wechsel führt oft zu einer anatomischen Verbesserung (Rückgang der Netzhautdicke), aber nicht immer zu einer signifikanten Visusänderung.
• Die AURIGA-Studie: Diese große Beobachtungsstudie bestätigte, dass mit Aflibercept auch im klinischen Alltag relevante Visusgewinne erzielt werden können, sowohl bei therapienaiven als auch bei vorbehandelten Patienten. Insbesondere Patienten mit ZVV profitierten deutlich von einem Wechsel. Der Effekt scheint weniger vom spezifischen Medikament als von der "hartnäckigen Therapiedauer" abzuhängen.
• Die Rolle von Treat & Extend (T&E): Dieses Schema ist auch bei RVV gut geeignet. Es dient weniger dazu, Injektionen zu sparen, sondern ist "ein hervorragendes Schema, um ein funktionell sehr gutes und auch lückenloses Ergebnis" zu erzielen.

Prädiktoren für den Therapieerfolg und die Möglichkeit des Absetzens

Im Gegensatz zu DMÖ und nAMD, die auf einer chronischen Grunderkrankung basieren, ist das Makulaödem bei RVV eine "Makulopathie mit Risikofaktoren". Dies eröffnet die Chance, die Patienten "abschließend sozusagen heilend zu behandeln".

• Biomarker für ein gutes Ansprechen:

1. Eine deutliche Reduktion der zentralen Netzhautdicke innerhalb der ersten sechs Monate.
2. Ein guter bestkorrigierter Visus zum Zeitpunkt von sechs Monaten.

• Bedeutung des frühen Eingreifens: Je früher die Therapie beginnt, desto erfolgreicher ist sie in der Regel und desto eher kann sie beendet werden. Ein Fallbeispiel zeigte, dass bei einem Patienten mit beginnendem Ödem (venöse Stase-Retinopathie) durch sofortige Behandlung ein schnelles Ansprechen erzielt und die Therapie nach Erreichen eines 16-Wochen-Intervalls rezidivfrei beendet werden konnte.