Morbus Addison – Nebennierenrindeninsuffizienz
Primäre vs. Sekundäre Nebennierenrindeninsuffizienz · Klinik · Addison-Krise · Diagnostik · Therapie · Waterhouse-Friderichsen-Syndrom
📖 1. Definition
Die Nebennierenrindeninsuffizienz (Synonym: Morbus Addison, Addison-Krankheit) bezeichnet die unzureichende Produktion von Hormonen der Nebennierenrinde – insbesondere Kortisol (Glukokortikoid) und Aldosteron (Mineralokortikoid).
Man unterscheidet zwei grundlegende Formen:
- Primäre Nebennierenrindeninsuffizienz: Die Nebennierenrinde selbst ist geschädigt (z. B. Autoimmunadrenalitis, Tuberkulose). Kortisol UND Aldosteron sind vermindert.
- Sekundäre Nebennierenrindeninsuffizienz: Mangelhafte Stimulation der Nebennierenrinde durch einen Defekt im Hypothalamus (CRH-Mangel) oder in der Hypophyse (ACTH-Mangel). Hier ist vor allem das Kortisol erniedrigt; das Mineralokortikoid (Aldosteron) bleibt weitgehend normal, da es nicht durch ACTH, sondern durch das Renin-Angiotensin-System reguliert wird.
Der entscheidende Unterschied zwischen primärer und sekundärer Form liegt in der Aldosteronsekretion: Nur bei der primären Form liegt ein Aldosteronmangel vor – daher finden sich bei Morbus Addison charakteristische Elektrolytstörungen (Hyponatriämie, Hyperkaliämie), die bei der sekundären Form fehlen.
🔬 2. Ätiologie
Primäre Nebennierenrindeninsuffizienz (Morbus Addison)
| Ursache | Bemerkung |
|---|---|
| Autoimmunadrenalitis | Häufigste Ursache in Industrieländern; organspezifische Autoimmunerkrankung; kann isoliert oder im Rahmen eines autoimmunen polyglandulären Syndroms (APS-1, APS-2) auftreten. |
| Infektionen | Besonders Tuberkulose (weltweit häufigste Ursache), Sepsis, Pilzinfektionen, CMV. |
| Blutung / hämorrhagische Nekrose | Waterhouse-Friderichsen-Syndrom, Antikoagulation, schwere Sepsis. |
| Metastasen / Infiltration | Maligne Tumoren (z. B. Bronchialkarzinom, Mammakarzinom), Sarkoidose, Amyloidose. |
| Medikamente | Ketoconazol, Etomidat, Mitotane, Rifampicin. |
| Adrenoleukodystrophie | X-chromosomal rezessive peroxisomale Störung. |
| Angeborene Enzymdefekte | Adrenogenitales Syndrom (AGS), 21-Hydroxylase-Mangel. |
Sekundäre Nebennierenrindeninsuffizienz
| Ursache | Bemerkung |
|---|---|
| Exogene Kortikoidgabe | Häufigste Ursache! Langzeittherapie mit systemischen Glukokortikoiden; plötzliches Absetzen führt zur suppressionsbedingten Insuffizienz. |
| Hypophysentumoren / Hypophysektomie | Adenom, Kraniopharyngeom, Sheehan-Syndrom. |
| Hypothalamuserkrankungen | Tumoren, Bestrahlung, Traumata, Entzündungen. |
| Langzeittherapie mit Kortikoiden | Suppression der HPA-Achse (Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse). |
Bei Patienten unter Langzeit-Kortikoidtherapie darf das Kortikoid nicht plötzlich abgesetzt werden! Die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse ist suppressiert und kann nicht schnell genug reaktiviert werden. Dies führt zur sekundären Nebennierenrindeninsuffizienz mit der Gefahr einer Addison-Krise.
⚙️ 3. Pathophysiologie
Die Nebennierenrinde produziert drei Hauptklassen von Steroidhormonen:
- Glukokortikoide (Kortisol): Regulation des Kohlenhydratstoffwechsels, Stressantwort, antiinflammatorische Wirkung, Beeinflussung der Gefäßpermeabilität.
- Mineralokortikoide (Aldosteron): Regulation des Natrium- und Kaliumhaushalts, Blutdruckregulation über das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS).
- Androgene (DHEA, Androstendion): Vorstufen für Geschlechtshormone.
🩺 4. Klinische Trias – Symptome der Primären NNR-Insuffizienz
Die klassische Symptomtrias des Morbus Addison besteht aus drei Kardinalsymptomen, die bei nahezu allen Patienten auftreten:
1. Hypotonie
- Fast 90 % der Patienten betroffen
- Ursache: Kortisol- und Aldosteronmangel
- Reduzierte Ansprechbarkeit auf Katecholamine
- Orthostatische Dysregulation
2. Gewichtsverlust
- Nahezu 100 % der Patienten betroffen
- Durch Appetitverlust, Übelkeit, Erbrechen
- Gastrointestinale Symptome (Übelkeit, Bauchschmerzen)
- Allgemeine Asthenie und Fatigue
3. Hyperpigmentierung – Der Schlüssel zur Diagnose
Die Hyperpigmentierung ist ein pathognomonisches Zeichen der primären Nebennierenrindeninsuffizienz und beruht auf der erhöhten ACTH-Sekretion der Hypophyse (Verlust der negativen Rückkopplung durch Kortisolmangel).
ACTH wird aus dem Vorläuferhormon Proopiomelanocortin (POMC) gespalten – demselben Vorläufer wie das melanozytenstimulierende Hormon (MSH). Hohe ACTH-Spiegel führen daher über MSH zu einer verstärkten Melaninproduktion.
Typische Lokalisationen der Hyperpigmentierung:
- Stark sonnenexponierte Hautareale (Gesicht, Hals, Handrücken)
- Hautfalten, Handlinien, Ellenbogen, Knie
- Schleimhäute (bukkale Mukosa, Zahnfleisch)
- Operativ gesetzte Narben (neu auftretende Dunkelfärbung)
- Axilläre und genitale Region
Die Hyperpigmentierung fehlt bei der sekundären Nebennierenrindeninsuffizienz, da hier die ACTH-Sekretion niedrig oder normal ist. Dies ist ein wichtiger Unterschied in der klinischen Unterscheidung zwischen primärer und sekundärer Form!
Weitere Symptome
| Symptom | Zugehöriges Hormondefizit |
|---|---|
| Hyponatriämie, Hyperkaliämie | Aldosteronmangel (primär) |
| Hypoglykämie (Nüchternhypoglykämie) | Kortisolmangel |
| Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen | Kortisol- + Aldosteronmangel |
| Muskelschwäche, Fatigue | Elektrolytstörungen + Kortisolmangel |
| Bei Frauen: Verlust der Sekundärbehaarung | Adrenales Androgenmangel |
| Hyperpigmentierung | ACTH-Erhöhung (primär) |
⚡ 5. Elektrolytstörungen – Hyponatriämie & Hyperkaliämie
Hyponatriämie
Ursache: Aldosteronmangel → verminderte tubuläre Natriumrückresorption → renaler Natriumverlust.
Klinik: Kopfschmerzen, Übelkeit, Verwirrtheit, Krampfanfälle, Koma.
Korrektur: Langsam! Maximal 8–10 mval/L in 24 Stunden.
Hyperkaliämie
Ursache: Aldosteronmangel → verminderte Kaliumausscheidung → Kaliumretention.
Klinik: Muskelschwäche, Parästhesien, Herzrhythmusstörungen, Herzstillstand.
Die Hyponatriämie bei Morbus Addison muss langsam und kontrolliert korrigiert werden. Der Grund: Bei zu rascher Korrektur droht eine zentrale pontine Myelinolyse (osmotisches Demyelinisierungssyndrom). Grundlage ist die chronische Anpassung des Gehirns an niedrige Natriumspiegel – bei zu schnellem Ausgleich schrumpft das Gehirn und es kommt zur Demyelinisierung im Pons.
Praktische Regel: Maximal 8–10 mval/L Anstieg pro 24 Stunden, mit engmaschiger Laborkontrolle alle 4–6 Stunden.
Differentialdiagnose der Hyponatriämie
Im Rahmen der Differentialdiagnose einer Hyponatriämie sollten folgende Ursachen in Betracht gezogen werden:
- Renale Ursachen: Salzverlustsyndrom, Diuretika, Niereninsuffizienz
- Extrarenale Ursachen: Gastrointestinale Verluste (Erbrechen, Diarrhoe), Hautverluste (Verbrennungen, starkes Schwitzen)
- Endokrine Ursachen: Nebennierenrindeninsuffizienz (primär und sekundär), Hypothyreose
- Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH)
- Pseudohyponatriämie: Bei Hyperlipidämie oder Hyperproteinämie
Bei der Sekundären NNR-Insuffizienz fehlt der Aldosteronmangel – daher sind Hyponatriämie und Hyperkaliämie hier nicht typisch. Stattdessen dominiert der Kortisolmangel mit Hypoglykämieneigung.
🚨 6. Addison-Krise (Adrenalkrise) – Lebensnotfall!
Die Addison-Krise ist eine lebensbedrohliche akute Verschlechterung der Nebennierenrindeninsuffizienz. Sie wird ausgelöst durch einen plötzlich erhöhten Kortisolbedarf bei bestehender NNR-Insuffizienz.
Typische Auslöser
- Stresssituationen: Infektionen, Fieber, Trauma, Operationen, Verbrennungen
- Plötzliches Absetzen einer Kortikoidtherapie ohne Ausschleichen
- Gastrointestinale Erkrankungen: Erbrechen, Diarrhoe (verhindern enterale Resorption)
- Schwangerschaft (erhöhter Kortisolbedarf)
- Intensive emotionale Belastung
Klinisches Bild
Die Addison-Krise ist ein notfallmedizinischer Zustand mit hoher Mortalität ohne sofortige Behandlung. Die Therapie folgt dem Motto „Time is life":
- Sofortige Gabe von Hydrokortison (100 mg i.v. Bolus), gefolgt von 200 mg/24h als kontinuierliche Infusion oder in 4 Einzeldosen.
- Volumensubstitution: Isotone Kochsalzlösung (NaCl 0,9 %), initial 1–2 L schnell, dann nach Kreislaufparameter.
- Glukose: Bei Hypoglykämie 40–60 ml Glukose 40 % i.v.
- Abklärung und Behandlung des Auslösers (Infektion, Blutungsquelle etc.)
Jeder Patient mit bekannter NNR-Insuffizienz muss einen Notfallausweis / Steroidpass bei sich tragen. Darin sollte vermerkt sein:
- Diagnose und Medikation
- Notfallkontakt
- Notfallinjektionsanweisung (z. B.: „Im Notfall sofort 100 mg Hydrokortison i.m./i.v.")
Patienten und Angehörige sollten in der Selbstinjektion von Hydrokortison geschult sein (z. B. Notfallsets mit vorgefüllten Spritzen).
🔍 7. Diagnostik
Laborchemische Diagnostik
| Parameter | Primäre NNR-Insuffizienz | Sekundäre NNR-Insuffizienz |
|---|---|---|
| Kortisol | Erniedrigt | Erniedrigt |
| ACTH | Erhöht (charakteristisch) | Erniedrigt / inadäquat niedrig |
| Aldosteron | Erniedrigt | Normal (RAAS intakt) |
| Renin | Erhöht | Normal / erniedrigt |
| Natrium | Erniedrigt (Hyponatriämie) | Meist normal |
| Kalium | Erhöht (Hyperkaliämie) | Meist normal |
| ACTH-Test (Synacthen-Test) | Kein/verzögerter Kortisol-Anstieg | Kein/verzögerter Kortisol-Anstieg |
| Adrenale AK / 21-Hydroxylase-AK | Positiv (Autoimmunadrenalitis) | Negativ |
ACTH-Kurztest (Synacthen-Test) – Goldstandard
Der ACTH-Stimulationstest dient zur Bestätigung der Diagnose und zur Unterscheidung primär vs. sekundär:
- Ablauf: 250 µg ACTH (1–24) i.v. Bolus; Kortisol-Bestimmung bei 0, 30 und 60 min.
- Normalbefund: Kortisol-Anstieg auf > 500 nmol/L (> 18 µg/dL) oder Anstieg um > 250 nmol/L.
- Pathologisch: Fehlender oder unzureichender Kortisol-Anstieg bei NNR-Insuffizienz.
Hyperpigmentierung bei einem Patienten kann auch andere Ursachen haben als Addison. Differenzialdiagnostisch sollten bedacht werden:
- UV-Exposition (Bräune)
- Metabolisches Syndrom / Insulinresistenz (Acanthosis nigricans)
- Porphyria cutanea tarda
- Hämochromatose (Bronzediabetes)
- Medikamente (Amiodaron, Chlorpromazin, Minocyclin)
- Malnutrition, Rauchen
- Schwangerschaft (Melasma)
💊 8. Therapie
Grundtherapie – Hormonsubstitution
Ziel der Dauertherapie ist die physiologische Substitution beider Hormonachsen:
| Präparat | Typ | Dosis (Erwachsene) | Bemerkung |
|---|---|---|---|
| Hydrokortison | Glukokortikoid | 15–25 mg/Tag (2–3 Dosen) | Physiologisches Kortisol-Äquivalent; erste Dosis morgens |
| Prednisolon | Glukokortikoid | 3–5 mg/Tag | Alternative bei Unverträglichkeit |
| Fludrocortison | Mineralokortikoid | 0,05–0,2 mg/Tag | Nur bei primärer NNR-Insuffizienz; Ziel: normale Elektrolyte und Blutdruck |
| DHEA | Androgen | 25–50 mg/Tag | Optional bei Frauen mit Fatigue / Libidoverlust |
Bei Stresssituationen (Infektionen, Fieber > 38 °C, Operationen, Trauma, starke emotionale Belastung) muss die Kortisondosis mindestens verdoppelt bis verdreifacht werden. Bei Operationen wird eine perioperative Stressdosis von Hydrokortison 50–100 mg i.v. alle 8 Stunden empfohlen. Dies ist einer der häufigsten Prüfungsfragen zur Therapie der NNR-Insuffizienz!
Therapie der Addison-Krise (Akuttherapie)
- Hydrokortison 100 mg i.v. als Bolus sofort (noch vor Laborergebnissen!)
- Hydrokortison 200 mg/24h als kontinuierliche Infusion oder 50 mg i.v. alle 6 Stunden
- Isotone Kochsalzlösung 1–2 L schnell i.v., dann weitere Volumengabe nach Kreislauf
- Glukose 40 %: 40–60 ml bei Hypoglykämie
- Abklärung und Therapie des Auslösers
- Erniedrigung der Hydrokortisondosis nach Stabilisierung: schrittweise Reduktion über 3–5 Tage auf Erhaltungsdosis
🩸 9. Waterhouse-Friderichsen-Syndrom
Das Waterhouse-Friderichsen-Syndrom (WFS) ist eine seltene, aber lebensbedrohliche Sonderform der primären Nebennierenrindeninsuffizienz, die durch eine bilaterale hämorrhagische Infarzierung der Nebennierenrinde im Rahmen einer schweren Sepsis gekennzeichnet ist.
Typische Erreger
- Neisseria meningitidis (Meningokokken) – klassischer Erreger!; v. a. bei Kindern und jungen Erwachsenen
- Streptococcus pneumoniae
- Haemophilus influenzae
- Staphylokokken, gramnegative Sepsis
Klinisches Bild
- Akuter Beginn mit Fieber, Schüttelfrost, petechialem Exanthem / Purpura (v. a. an Stamm und Extremitäten)
- Schnelle Entwicklung einer fulminanten Sepsis mit Schock (septischer Schock, disseminierte intravasale Gerinnung = DIC)
- Neurologische Zeichen: Meningismus, Bewusstseinsstörungen bis Koma
- Zeichen der akuten Nebenniereninsuffizienz: Hypotonie, refraktärer Schock, Hypoglykämie
- Labor: Thrombozytopenie, erhöhte D-Dimere, verlängerte PTT, Hypofibrinogenämie (DIC-Parameter)
Das Waterhouse-Friderichsen-Syndrom ist einer der klassischsten Notfälle der Inneren Medizin und Pädiatrie. Der septische Schock ist oft nicht auf Volumengabe und Katecholamine ansprechend, da die Nebennierenrinde durch die Hämorrhagie kein Kortisol mehr produzieren kann.
Die sofortige hochdosierte Hydrokortisongabe (100–200 mg i.v.) ist lebensrettend und sollte parallel zur Volumentherapie und Antibiotikagabe begonnen werden!
Differentialdiagnose der Purpura / Hauteinblutungen bei Kindern
Das Waterhouse-Friderichsen-Syndrom gehört zur Differentialdiagnose der Petechiae und Purpura bei Kindern. Weitere wichtige Ursachen:
| Ursache | Typische Merkmale |
|---|---|
| Meningokokken-Sepsis (WFS) | Rapid progredient, Schock, DIC, neurologische Zeichen |
| Immunthrombozytopenie (ITP) | Isolierte Thrombozytopenie, kein Schock |
| Henoch-Schönlein-Purpura (IgA-Vaskulitis) | Typisch bei 3–10 J., palpable Purpura an Streckseiten, Gelenkschmerzen, Bauchschmerzen, Nephritis |
| Hämophilie / Gerinnungsstörungen | Familienanamnese, Hämarthros, ausgedehnte Hämatome |
| Medikamenten-induziert | Penicilline, Sulfonamide; Checklist: Medikamentenanamnese |
| Virale Infekte / Vaskulitis | CMV, EBV, Parvovirus B19, Röteln |
| Leukämie | Blutbildveränderungen, Lymphadenopathie, Hepatosplenomegalie |
Bei jedem Kind mit Fieber und Petechiae/Purpura muss differenzialdiagnostisch an eine Meningokokken-Sepsis gedacht werden – auch wenn der Patient noch keine Meningitis-Zeichen zeigt. Rasche klinische Einschätzung und notfallmäßige Antibiose sind entscheidend. Eine frühzeitige Hydrokortisongabe kann lebensrettend sein.
🔀 10. Differentialdiagnostische Überlegungen
Hyperpigmentierung (Differentialdiagnose)
- Primäre NNR-Insuffizienz (Morbus Addison) – mit erhöhtem ACTH
- Primäre Hypothyreose (selten)
- Metabolisches Syndrom – Acanthosis nigricans (bei Insulinresistenz)
- Hämochromatose
- Porphyria cutanea tarda
- Chronische UVA-Exposition / Solarium
- Medikamente (Amiodaron, Chloroquin, Minocyclin, Chlorpromazin)
- Schwangerschaftschloasma, Melasma
Hypotonie – Differentialdiagnose
- Dehydratation / Hypovolämie jeder Ursache
- Septischer Schock
- Herzinsuffizienz / Rhythmusstörungen
- Neurokardiogene Synkope
- Endokrine Ursachen: Hypothyreose, Hypophyseninsuffizienz, Phäochromozytom
Gewichtsverlust mit Hyponatriämie – Differentialdiagnose
- Hyperthyreose
- Maligne Erkrankungen (Lymphome, GI-Karzinome)
- Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen
- Diabetes mellitus (schlecht eingestellt)
- Depression / Anorexia nervosa
- Chronische Infektionen (Tbc, HIV)
🎓 11. Prüfungsschema – Typische Examensfragen
Für die mündliche und schriftliche Prüfung (Kenntnisprüfung) sollten folgende Kernfragen sicher beherrscht werden:
Frage: „Ein Patient mit bekannter NNR-Insuffizienz hat plötzlich Fieber und Erbrechen – was tun Sie?"
Antwort: Verdacht auf Addison-Krise → Sofort 100 mg Hydrokortison i.v. + Volumensubstitution + Glukosegabe bei Hypoglykämie + Suche nach Auslöser (Infektion) → Dosisanpassung der Erhaltungstherapie (Stressdosis 2–3 × üblich).
Frage: „Warum haben Patienten mit primärer NNR-Insuffizienz Hyperpigmentierung, aber sekundäre nicht?"
Antwort: Bei der primären Form liegt ein Ausfall der Nebennierenrinde vor → Kortisol fehlt → fehlende negative Rückkopplung auf die Hypophyse → ACTH steigt massiv an → ACTH wird aus POMC gespalten (gleicher Vorläufer wie MSH) → Hyperpigmentierung. Bei der sekundären Form ist die ACTH-Produktion selbst vermindert – daher keine Hyperpigmentierung.
📌 12. Zusammenfassung – Die wichtigsten Fakten auf einen Blick
| Thema | Kernaussage |
|---|---|
| Primäre vs. Sekundäre Form | Primär: Nebenniere selbst geschädigt → Kortisol UND Aldosteron ↓, ACTH ↑, Elektrolytstörungen. Sekundär: HPA-Achse gestört → Kortisol ↓, Aldosteron normal, ACTH ↓, keine Elektrolytstörungen. |
| Klassische Trias | Hypotonie (~90 %), Gewichtsverlust (~100 %), Hyperpigmentierung (primär). |
| Hyperpigmentierung | Nur bei primärer Form. Mechanismus: ACTH-Erhöhung → MSH-Wirkung. Fehlt bei sekundärer Form. |
| Hyponatriämie | Bei primärer Form durch Aldosteronmangel. Korrektur: Langsam (max. 8–10 mval/L/24h) zur Vermeidung einer zentralen pontinen Myelinolyse. |
| Addison-Krise | Lebensnotfall! Auslöser: Stress, Infektion, Absetzen von Kortikoiden. Therapie: 100 mg Hydrokortison i.v. + Volumen + Glukose. |
| HPA-Achsen-Suppression | Langzeit-Kortikoidgabe suppressiert die HPA-Achse → kein plötzliches Absetzen! Ausschleichende Dosisreduktion über Wochen. |
| WFS | Bilateraler hämorrhagischer NNR-Infarkt bei Meningokokken-Sepsis. Sofortige Hydrokortisongabe lebensrettend. |
| Stressanpassung | Bei Stress (Fieber, Infektion, OP) Kortisondosis verdoppeln bis verdreifachen. |
| Notfallausweis | Jeder Patient mit NNR-Insuffizienz muss einen haben und geschult sein in der Notfallselbstinjektion. |